Figlio di un contadino, Felice Peretti nacque a Grottammare, nelle Marche, il 13 dicembre 1520. Entrò nell’Ordine Francescano e dopo una brillante carriera studentesca fu ordinato sacerdote nel 1547. Grande predicatore, fu condotto a Roma, dove divenne famoso per la bellezza delle sue prediche quaresimali. Fu poi nominato inquisitore di Venezia, vicario generale dei francescani, vescovo di S. Agata dei Goti (presso Caserta), cardinale.

Eletto papa il 24 aprile 1585, fu soprannominato, giustamente, "il papa di ferro". Infatti, «Sisto, vero uomo di governo, autoritario, deciso e inflessibile, cominciò subito a riportare l’ordine nello stato pontificio usando energiche misure repressive. Si occupò in seguito delle riforme economiche e finanziarie. Provvide a fissare i prezzi dei viveri, prosciugare le paludi, incoraggiare l’agricoltura e la manifattura della lana e della seta, migliorando in tal modo le condizioni dei suoi sudditi; riuscì a riempire in questo modo quasi spettacolare le casse papali lasciate vuote da Gregorio XIII. … Sisto accumulò in Castel Sant’Angelo, nonostante le ingenti spese per i lavori pubblici, più di quattro milioni di scudi, per la massima parte in oro; ciò lo rese uno dei più ricchi principi d’Europa e gli assicurò un’indipendenza finanziaria senza precedenti», scrive John Kelly.

Il prestigio di Sisto deriva soprattutto dalla sua solida riorganizzazione dell’amministrazione centrale della Chiesa: con la costituzione Postquam verus fissò a settanta il numero massimo dei cardinali, che non è stato mai superato fino all’epoca di papa Giovanni XXIII; dette una nuova struttura alla segreteria di stato, con la creazione di quindici congregazioni cardinalizie permanenti (questo sistema è rimasto inalterato fino al Concilio Vaticano II). Sisto inoltre è stato un fedele prosecutore dei decreti e dello spirito del Concilio di Trento; in particolare, in conformità alle deliberazioni del Concilio Tridentino, fece istituire una commissione per la revisione della Vulgata. A questo proposito, il 24 giugno 1985, il beato papa Giovanni Paolo II, in occasione del simposio internazionale su “La traduzione Vulgata della Bibbia dalle origini ai nostri giorni” celebrato a Grottammare, in occasione del IV centenario dell’elevazione a sommo pontefice di papa Sisto V, illustre figlio della terra marchigiana, ha scritto: «Il papa Sisto V informò la sua attività pastorale affinché "la parola del Signore si diffondesse e fosse glorificata", attività pastorale nella quale si distinse come geloso custode del “depositum fidei” e come infaticabile propagatore del messaggio di salvezza. Infatti all’indomani della sua ascesa alla cattedra di Pietro si diede fervida premura di adempiere le direttive del Concilio di Trento, riguardanti la revisione della versione biblica di San Girolamo: "Vulgata editio quam emendatissime imprimatur" (Enchiridion Biblicum, n.63). …; e rimase il testo ufficiale per la Chiesa latina fino all’emanazione della costituzione apostolica Scripturarum Thesaurus, con la quale ho avuto la gioia di promulgare, nel 1979, l’edizione tipica della versione detta neo-Vulgata».
Sisto aveva scarsa simpatia per i gesuiti, fu invece generoso con i francescani, dichiarando Dottore della Chiesa il loro teologo viterbese San Bonaventura. Nel campo internazionale, non ebbe molta fortuna: sostanzialmente cercò di mantenere una politica di equilibrio fra le potenze cattoliche. Fuori d’Europa promosse il lavoro dei missionari in Giappone, in Cina, nelle Filippine e nell’America Latina.

Fu un grande patrono dell’architettura e delle scienze nello spirito del rinnovamento cattolico: Roma divenne una splendida città barocca, fu rinnovata la struttura urbanistica, fu ricostruito il palazzo del Laterano, fu completata la basilica di San Pietro, fu costruita una nuova e più spaziosa biblioteca Vaticana e fu fondata la tipografia Vaticana. Morì a Roma il 27 agosto 1590.